Антибиотики
Антибиотики – это вещества (метаболиты), продуцируемые микроорганизмами (бактериями, актиномицетами, простейшими, грибами), высшими растениями, клетками тканей животного происхождения. Антибиотики способны избирательно ингибировать рост и развитие микроорганизмов. Несмотря на то, что антибиотики ингибируют также функциональные свойства и тканевых клеток различных органов и систем макроорганизма (в том числе и иммунокомпетентных), эти препараты в настоящее время очень широко используются при лечении инфекционных заболеваний, а также и при лечении некоторых злокачественных образований.
В настоящее время известно, что ингибирующее действие антибиотиков обуславливается веществами, выделяемыми микроорганизмами.
В настоящее время знают, что в основе действия антибиотиков лежат антагонистические взаимоотношения между различными микроорганизмами.
Путь к созданию таких мощных лечебных препаратов, как антибиотики, был долгим и трудным.
Более 100 лет тому врачи уже знали, что некоторые сапрофитные микроорганизмы, попадая в выращиваемую в лаборатории микробную культуру, из воздуха и загрязняя ее, подавляют рост изучаемой культуры. Явление это было столь необыденным, что его рассматривали как неизбежность. Нередко такими подавляющими рост бактериальной культуры были плесени.
Основываясь на таких явлениях, в 1871 – 1872 гг. профессора Петербургской военной академии Манассеин и Полотебнов применили повязки с плесенью гриба для лечения гнойных ран.
В 1887 году Пастер сообщил о гибели возбудителя сибирской язвы в взвеси с гнилостными бактериями.
Истинное значение антибиотического действия микроорганизмов недооценивали до тех пор пока А.Флеминг в 1929 году впервые не составил правильное сообщение о его значении. Флеминг, занимаясь изучением стафилококков, однажды обратил внимание на отсутствие роста кокков вокруг колонии плесени. С этого момента он начал изучать антимикробное действие плесневого гриба Penicillum notatum.
Пропуская бульонную культуру этого гриба через фильтр, он отделил от культуральной жидкости нити мицелия и получил возможность заняться изучением только продуктов роста гриба, содержащихся в питательном бульоне. Флеминг установил, что в прозрачном стерильном бульоне содержится весьма активный антимикробный фактор, которому он дал название пенициллин.
В 1929 году Флеминг официально сообщил о том, что фильтрат бульонной культуры Penicillum notatum обладает антибактериальным действием.
Долгие годы Флеминг занимался исследованием бактерицидного действия метаболита этого плесневого грибка, не решаясь ввести фильтрат с лечебной целью человеку. Впервые этот фильтрат, как последний шанс на спасение жизни, Флеминг ввел девочке, умирающей от сепсиса. Девочка была спасена.
Бульонный вариант антимикробного вещества медленно накапливался и быстро разрушался и в силу этого возникла необходимость создания долго хранящегося антимикробного вещества. Такой препарат был получен.
В 1940 - 1943 годах Чейн и Флори получили из фильтрата стойкий кристаллический препарат пенициллина.
Успех клинического применения пенициллина позволил начать исследования, направленные на поиск новых антибиотиков, в разных странах мира. С этой целью была изучена способность многочисленных штаммов грибов, актиномицетов и бактерий продуцировать антибиотические вещества. Исследованию подвергались музейные штаммы микроорганизмов, а также вновь выделенные из окружающей среды, главным образом из почвы.
Исходя из того, что патогенные, не образующие спор микроорганизмы, быстро разрушаются в почве, вероятно, под действием антибиотиков, образуемых многими сапрофитными микроорганизмами, Ваксман высказал предположение, что микроорганизмы, продуцирующие антибиотики, следует искать в почве.
В 1939 году Дюбо выделил из болотистой почвы микроорганизм Bacillus brevis – продуцент грамицидина и тиротрицина.
В 1942 году Ермольева выделила плесневый гриб Penicillium crustosum – продуцент пенициллина.
В 1943 году Ваксман из культуры актиномицетов выделил антимикробное вещество – стрептомицин.
Многолетние поиски источников антибиотиков позволили сделать вывод о том, что природные ресурсы не могут быть бесконечным источником этих веществ, позволяющих решать современные проблемы лечения инфекционных заболеваний.
В настоящее время об антибиотиках говорят как о химиотерапевтических биологически активных веществах природного, синтетического и полусентетического происхождения, обладающих способностью подавлять в организме больного рост и размножение микроорганизмов и некоторых опухолей.
Антибиотики, являющиеся конечными продуктами метаболизма самых разнообразных микроорганизмов, обладающих выраженной антимикробной активностью, обычно продуцируются клетками в окружающую среду.
При культивировании в лабораторных условиях микроорганизмов метаболиты выделяются в питательную среду, откуда извлекаются химическими методами.
Антибиотики классифицируются по происхождению, химическому составу, механизмам ингибирующего действия на микробные клетки, антимикробному спектру.
По своему происхождению антибиотики подразделяются на три группы:
1. Антибиотики природного (животного или растительного) происхождения.
2. Антибиотики синтетические.
3. Антибиотики полусинтетические.
К антибиотикам животного происхождения относятся лизоцим, эритрин, экмолин, интерферон и др.
Антибиотики растительного происхождения подразделяются на:
а) образуемые высшими и низшими растениями – фитонциды. К ним относятся новоиманин, бинан, сальвин, хлорофиллипт, эвкаван и др;
б) синтезируемые актиномицетами (стрептомицин, хлорамфеникол, биомицин, террамицин, эритромицин, альбомицин и др.);
в) синтезируемые плесневыми грибами (пенициллин и пенициллноподобые препараты, метициллин, тетрациклины, неомицин, тобрамицин и др.);
г) образуемые бактериями (грамицидин, полимиксин, продигиозин, пиоцианин, тиротрицин и др.).
К синтетическим антибиотикам относятся синтомицин, левомицетин, саназин. Эти антибиотики получают путем химического синтеза, базирующегося на точном знании строения потенциальных антибиотических препаратов.
К полусинтетическим антибиотикам можно отнести, например, карбенициллин. Получение этих антибиотиков всегда осуществляется в два этапа, природный и синтетический.
Первый вариант получения полусинтетических антибиотиков начинается с природного этапа, который в целом аналогичен получению антибиотиков из природных источников. Второй – синтетический, заключающийся в том, что к полученному природным путем антибиотическому препарату добавляют вещества, вступающие в химическую реакцию с этим препаратом. Образовавшийся таким способом новый антибиотик обладает более высокими антибиотическими и более слабыми токсико – аллергическими свойствами.
По химическому составу наиболее распространенные антибиотики относятся к следующим группам:
1. Азотсодержащие гетероциклические соединения, имеющие в своем составе беталактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины).
2. Ароматические соединения, производные диоксинаминофенилпропана (левомицетин).
3. Содержащие четыре конденсированных шестизначных цикла (тетрациклины).
4. Аминогликозиды, в состав которых входят аминосахара (мономицин, стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.).
5. Макролиды, которые содержат макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин, рифампицин, олеандомицины).
6. Ациклические соединения с несколькими сопряженными двойными связями (нистатин, леворин и др.).
Механизм антимикробного действия антибиотиков разнообразен. Одни нарушают синтез клеточной стенки микробной клетки (пенициллин, цефалоспорин), другие тормозят процессы синтеза белка в клетке (стрептомицин, тетрациклин, левомицетин), третьи угнетают синтез нуклеиновых кислот в клетках (рифампицин и др.).
Для каждого антибиотика характерен спектр действия, т.е. препарат может оказывать губительное действие на определенные виды микроорганизмов.
Антибиотики широкого спектра действия активны в отношении различных групп микроорганизмов (тетрациклины) или угнетают размножение грамположительных и грамотрицательных микробов (стрептомицин).
Некоторые антибиотики действуют наиболее узкий круг микроорганизмов. Например, к полимиксину чувствительны преимущественно грамотрицательные бактерии.
По группам объектов, на которые действуют антибиотики, их разделяют на:
1. Антибактериальные, угнетающие развитие бактерий и составляющие наиболее обширную группу различных по химическому составу препаратов. Для лечения инфекций, вызываемых бактериями, чаще используют антибиотики широкого спектра действия (тетрациклины, левомицетин, стрептомицин, гентамицин, кантамицин, полусинтетические пенициллины, цефалоспорины и др.).
2. Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, гризео – фульвин, трихомицин, миткогептин, амфоглекамин и др.) оказывают угнетающее действие на рост несовершенных и совершенных микроскопических грибов, так как нарушают целостность цитоплазматических мембран микробных клеток.
3. Противоопухолевые антибиотики (актиномицины, митозаны, оливомицин, митрамицин, рубомицин, адриамицин, карминомицин, брунеомицин, блеомицин) угнетают синтез нуклеиновых кислот в животных клетках и используются для лечения различных форм злокачественных новообразований.
Антибиотики могут оказывать на микроорганизмы бактериостатическое и бактерицидное действие. Бактерицидное действие антибиотиков вызывает гибель микроорганизмов, а бактериостатическое действие подавляет или задерживает их размножение. Характер оказываемого действия на микробные клетки зависит от характеристики антибиотика, его концентрации, а также от особенностей самого микроорганизма.
Биологическую активность антибиотиков измеряют в международных единицах действия (ЕД). За единицу активности антибиотика принимают наименьшее количество препарата, которое оказывает антимикробное действие на чувствительные к нему тест – микробы (например, для пенициллина – золотистый стафилококк, для стрептомицина – кишечная палочка и т.д.).
В настоящее время единицы активности антибиотиков выражают в микрограммах (1 мкг – 0,000001 г) чистого препарата. Так, за единицу активности пенициллина принимают 0,6 мкг, а для большей части антибиотиков 1ЕД соответствует 1 мкг.
Природные антибиотики получают биосинтетическим путем. Штаммы микроорганизмов (бактерий, грибов, актиномицетов) выращивают в жидкой питательной среде требуемого состава и конкретном значении рН среды, при определенном температурном режиме и соответствующей аэрации среды.
Антибиотические вещества являются конечными продуктами процессов метаболизма микроорганизмов и продуцируются клетками в питательную среду, откуда их извлекают химическими методами. Изучение химической структуры антибиотиков позволило получить синтетические препараты методом химического синтеза.
Большим достижением является разработка методов получения полусинтетических антибиотиков, основанных на изменении химической структуры природного препарата. В последние годы в клинической практике широко применяют полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, рифампицин и другие антибиотики.
Успешное применение антибиотиков с лечебной и профилактической целью в медицине, ветеринарии, животноводстве послужило толчком к применению этих препаратов в растениеводстве против инфекций растений.
Проведенные исследования показали, что в естественных условиях антибиотики хорошо проникают через корневую систему и поступают в надземные части растений. В дальнейшем были разработаны методы введения антибиотиков и через надземные органы (стебли, листья, семена).
Сегодня мы знаем, что антибиотики обладают многогранным действием. Антибиотикопрофилактика и антибиотикотерапия могут сопровождаться осложнениями, возникающими в макроорганизме. Применение антибиотиков обусловило также и изменения различных свойств микроорганизмов.
Наряду с ингибированием микробов, они способствуют развитию дисбактериоза, угнетают иммунную защиту макроорганизма, могут обусловить развитие аллергии, у микроорганизмов к антибиотикам развивается резистентность.
