Открытие антибиотиков явилось одним из крупнейших достижений человечества.

Широкое применение антибиотиков с лечебной целью привело к значительному прогрессу в профилактике и терапии многих инфекционных болезней.

Значительно уменьшилась смертность от крупозной пневмонии, сепсиса, перитонитов, дизентерии, бактериальных менингитов различной этиологии, колиэнтеритов у детей и взрослых, брюшного и сыпного тифа, чумы, туляремии и многих других инфекционных заболеваний.

Учитывая, что фагоцитоз является одним из важнейших механизмов защиты макроорганизма в его борьбе с микробными инфекциями, а фагоцитарная активность лейкоцитов является одним из важнейших показателей неспецифического иммунитета, представляет интерес изучение влияния антибиотиков на фагоцитоз.

Единого мнения о влиянии антибиотиков на фагоцитоз, так же как и о влиянии антибиотиков на иммунологическую реактивность макроорганизма, нет.

Одни авторы указывают на стимуляцию фагоцитоза при антибиотикотерапии, другие – указывают на ингибирующее действие антибиотиков, а третьи отрицают какое – либо действие антибиотиков на клеточную защиту макроорганизма.

Иванова при изучении влияния пенициллина и саназина на фагоцитарную реакцию у мышей, зараженных внутрибрюшинно культурой стафилококка, отмечала повышение фагоцитарной активности лейкоцитов экссудата брюшной полости уже после первого же введения животным антибиотиков. Уже через 30 минут после введения антибиотиков в брюшном экссудате наблюдалось увеличение количества нейтрофилов и макрофагов с поглощенными в них микробными клетками. Фагоцитоз был ярко выражен, фагоцитированные стафилококки находились в разрушенном состоянии.

При изучении влияния антибиотиков тетрациклинового ряда и стрептомицина на фагоцитарную активность лейкоцитов в брюшной полости лабораторных животных при экспериментальной чуме Макаровская, Тинкер, Алешина отмечали повышение фагоцитарной активности лейкоцитов только при введении оптимальных доз этих антибиотиков. Большие или малые дозы этих антибиотиков не оказывали положительного эффекта. Кроме того, как показали исследования этих авторов, интенсивность фагоцитарной реакции в этом эксперименте зависела не только от дозы антибиотиков, но и от способа их введения, было установлено, что фагоцитарная активность лейкоцитов была выше при внутримышечном введении антибиотиков, чем при пероральном.

Повышение фагоцитарной активности лейкоцитов лабораторных животных было отмечено при моделировании туляремии, бруцеллеза, газовой раневой инфекции, стафилококкового, стрептококкового, пневмококкового сепсисов, а также сепсисов, вызванных пневмобактериями Фридлендера, бактериями дизентерии Флекснера под влиянием колимицина, стрептомицина, мономицина, экмоновоциллина, альбомицина, саназина, тетрациклинов (Муженкова, Шорин, Матвеев, Шаповалова, Логинов, Чиркова, Иванова, Миронов, Кашаева, Max).

Чукичев при изучении влияния пенициллина и тетрациклина на фагоцитарную активность лейкоцитов крыс, зараженных энтеропатогенной кишечной палочкой, показал, что пенициллин в дозе 5 000 Е/кг и левомицетин в дозе 5 мкг/кг стимулировали активность, интенсивность и завершенность фагоцитоза. При повышении доз антибиотиков (соответственно 50 000 Ед/кг и 50 мкг/кг) все показатели фагоцитарной реакции ингибировались.

Стимулирующее действие антибиотиков на фагоцитарную реакцию организма было отмечено не только в экспериментах на лабораторных животных, но и у людей больных инфекционными заболеваниями.

Так повышение фагоцитарной активности лейкоцитов крови под влиянием синтомицина, левомицетина, тетрациклина, хлорамфеникола было отмечено у больных брюшным тифом (Михайлова, Максимова, Sancher, Becerra, Granda, Hopps, Smadel, Bernheim, Danauskas, Jackson).

Об усилении фагоцитарной реакции у больных, леченных пенициллином при пневмококковой инфекции и скарлатине сообщали Smith, Wood, Terzian, Stahler, Miller, Галушина, Юрченкова, Нисевич, Воробьева, Философова, Шехтер, Богданов.

Изучая влияние антибластомного препарата неоцида на фагоцитоз лейкоцитами периферической крови мышей в отношении St. aureus, Иевенко отметила повышение активности, интенсивности и в незначительной степени завершенности фагоцитоза.

О стимулирующем действии неоцида на фагоцитоз при экспериментальных исследованиях на животных указывал Обманкин.

Нельзя не отметить, что наряду с сообщениями о положительном влиянии антибиотиков на фагоцитоз, имеются многочисленные данные о том, что антибиотики ингибируют неспецифическую, но играющую очень важную роль при инфекционных заболеваниях, клеточную защиту макроорганизма.

Герасименко, Бондаренко, Stevens сообщали об угнетении иммунитета пенициллином ауреомицином, дигидрострептомицином у детей больных скарлатиной, коклюшем, рожей.

Бунин и Максимова отмечали угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов у больных брюшным тифом, леченных синтомицином, левомицетином, хлортетрациклином.

Угнетение активности фагоцитоза биомицином, стрептомицином, экмолином было отмечено Остремской, Ростапшовым при лечении больных дизентерией.

Кокушина, Марченкова, Аверьянова, Фидельман в результате экспериментальных исследований получили данные, указывающие на то, что пенициллин, экмоновоциллин, а особенно хлортетрациклин и левомицетин, введенные мышам, зараженным бреславльской палочкой, тормозили активность фагоцитоза. Применение в этих же условиях стрептомицина и полимиксина не изменяло характера фагоцитарного процесса.

По данным этих же авторов у больных, получавших с лечебной целью пенициллин и тетрациклин, как правило, фагоцитоз был незавершенным.

Об ингибирующем действии на фагоцитарную активность РЭС левомицетина и окситетрациклина при экспериментальной инфекции указывают Калинина, Исакова, Кайтмазова.

Carpenter, Nelson, Klein, Rawlings, Boak указали об угнетении защитных сил макроорганизма тетрациклином и окситетрациклином при экспериментальной бруцеллезной инфекции.

Чумаченко на основании проведенных многочисленных экспериментальных исследований показал, что стрептомицин, пенициллин, синтомицин, левомицетин, декстромицетин независимо от их влияния на микробные клетки оказывают отрицательное действие на иммунологическую реактивность макроорганизма.

Об отрицательном действии левомицетина при экспериментальной паратифозной инфекции и стрептомицина при туляремии указывают Чернохвостова, Власова, Матвеев, Муженкова.

Балаклиец при изучении влияния тетрациклина на фагоцитоз у мышей, зараженных St.aureus и E.coli, отметила угнетение завершенности фагоцитоза при введении антибиотика внутримышечно одновременно с заражением животных.

Щепеткина в экспериментальных исследованиях показала, что введение крысам бензилпенициллина в дозе 50 000 Ед/кг и оксациллина в дозе 20 000Ед/кг вызывает фазовые изменения фагоцитарной активности лейкоцитов крови белых крыс. Поглотительная и переваривающая способность нейтрофилов в первые 5 – 10 дней усиливалась, а к 21 дню резко снижалась.

Об ингибирующем действии антибиотиков на фагоцитоз указывает Sticklen.

Многие из противоопухолевых препаратов, оказывая ингибирующее действие на опухолевые клетки, одновременно угнетают одну из главных защитных реакций организма – фагоцитарную.

Шаповалова при лимфаденозе мышей, леченных оливомицином брунеомицином, отмечает, с одной стороны, задержку развития опухоли, а с другой – снижение защитных сил организма, снижение активности фагоцитоза и клеток РЭС.

Об угнетающем действии на фагоцитарную активность сарколизина сообщают Федина, Нугманов, Дементьева.

По данным Мардахиашвили Тио – Тэф при внутримышечном введении больным со злокачественными опухолями угнетал фагоцитарную активность.

В экспериментальных исследованиях угнетение фагоцитоза при изучении влияния Тио – Тэфа на фагоцитарную активность лейкоцитов крови мышей сообщил также Гарибджанян.

При изучении влияния сарколизина, Тио – Тэфа и неоцида на активность, интенсивность и завершенность фагоцитоза по отношению к суточной культуре золотистого стафилококка лейкоцитами периферической крови мышей Иевенко было отмечено, что эти препараты, введенные раздельно или в сочетаниях, изменяли показатели фагоцитарной защиты животных.

Сарколизин и Тио – Тэф, введенные раздельно или сочетано, неоцид в сочетании с сарколизином или Тио – Тэфом, обуславливали выраженное угнетение фагоцитоза после пятидневного введения препаратов.

Наряду с сообщениями о стимулирующем или ингибирующем действии антибиотиков на фагоцитарную защиту, имеются данные о том, что эти препараты не оказывают какого – либо влияния на иммунитет.

По данным Кокушиной, Чумаченко, Клемпарской хлортетрациклин, экмоновоциллин, стрептомицин, тетрациклин не оказали влияния на фагоцитарную активность лейкоцитов животных, зараженных стафилококками и бреславльской палочкой.

В условиях эксперимента (заражение животных живой вирулентной культурой бактерий или иммунизация с последующим применением антибиотиков) было показано, что биомицин, террамицин, левомицетин, окситетрациклин, стрептомицин, неомицин не оказывали ни стимулирующего, ни ингибирующего действия на фагоцитоз (Дратвин, Журавлева, Горчакова, Планельес, Харитонова, Ли Гуй, Шевякова, Милевский, Михайлова, Аверьянова, Бунин, Кодэн, Бутузова, Swell, Nicol).

Кодэн и Бутузова сообщили об отсутствии какого – либо влияния синтомицина и левомицетина на иммунитет при лечении больных брюшным тифом.

Таким образом, многочисленными исследованиями показано разнообразное влияние антибиотиков на формирование иммунитета при различных ситуациях.

Они могут играть роль фактора стимулирующего или ингибирующего напряженность иммунитета, а в некоторых случаях не оказывающего никакого влияния.

По мнению некоторых авторов (Кокушина, Коврижко, Планельес, Чумаченко, Чернохвостова, Аверьянова, Фидельман и др.) понижение иммунной реакции организма в некоторой степени можно объяснить недостаточной антигенной раздражимостью иммунологических клеток, обусловленной гибелью микробов на фоне ранней антибиотикотерапии.

Некоторые авторы считают, что на реакцию иммуногенеза оказывают влияние дозы применяемых антибиотиков, сроки начала лечения инфекции и пути введения антибиотиков организм (Бунин, Максимова, Подлевский, Гресь – Эдельман, Шарлай, Берзина, Мауэрман, Бондаренко, Росташов, Герасименко, Stevens, Cooper, Allen).

Специфическое действие антибиотиков, по мнению многих авторов, в значительной степени зависит не только от способа введения антибиотиков в организм, но и от способности их диффундировать из крови в тканевую жидкость и многое другое (Планельес, Иванова, Малек, Гофма, Герольд, Кольц, Чахова, Балынь, Соловьев, Экземпляров, Завенягина, Брауде, Кивман, Смольикова).

Smith and Wood высказали мнение о том, что положительное действие антибиотиков (в том числе и пенициллина) обеспечивается не только бактерицидным действием антибиотиков, а скорее всего комбинированным эффектом лекарственных препаратов и клеточной защиты макроорганизма.

На сегодняшний день является неоспоримым то, что антибиотики являются одним из мощнейших факторов, помогающих в борьбе с различными инфекционными заболеваниями.

Однако, человечество, применяя активно антибиотикотерапию, столкнулось с различными сложостями – ингибированием иммунной реактивности макроорганизма, бурным развитием антибиотикорезистентности у микроорганизмов (бактерии, хламидии, простейшие и др.), возникновением и развитием аллергии (в том числе у медперсонала и новорожденных), трудностями лечения инфекций, вызванных антибиотикорезистентными микробами, трудности лечения госпитальных инфекций и пр.

Все эти обстоятельства выдвинули новую проблему – проблему поиска способов снижения ингибирующего действия антибиотиков на иммунную систему при использовании их с лечебной или профилактической целью. Одним из исследуемых способов этой проблемы было изучение терапии инфекционных заболеваний антибиотиками в сочетании с другими препаратами (витамины, сульфаниламиды, вакцины, гормональные препараты и др.).

Черненький, Токарев, Красинская изучали комбинированное действие на фагоцитарную активность при экспериментальной пневмококковой инфекции стрептомицина, пенициллина, левомицетина, сульфадиазина в сочетании с пиримидиновыми производными, стимулирующими фагоцитоз (циторий, цитозин, пентоксил, метацил).

По данным этих исследователей при сочетанном применении с лечебной целью экспериментальной пневмококковой инфекции пенициллина с цитозином отмечалась высокая эффективность.

Брауде и Бухарин отмечали повышение поглотительной и переваривающей способности микро- и макрофагов белых мышей в отношении кишечной палочки и стафилококков при лечении животных тетрациклином в сочетании бензимидазольными производными (дибазолом и др.).

Абрамова, Карташова, Семенова сообщали о положительном эффекте при применении стрептомицина в сочетании с гамма – глобулиновой фракцией противочумной сыворотки при лечении чумы.

Красинская, изучая иммунитет при комбинированной вакцино- и химиотерапии экспериментальной пневмококковой инфекции, отметила положительный эффект при одновременном применении вакцины и пенициллина.

Иевенко, изучая комбинированное действие антибластомных препаратов на фагоцитарную защиту, отметила активацию фагоцитов (завершенность фагоцитоза) под влиянием неоцида в сочетании с сарколизином или Тио – Тэфом.

Однако, по данным многих исследователей сочетанное применение антибиотиков с какими – либо биопрепаратами оказывает ингибирующее действие на иммунную защиту макроорганизма.

Планельес, Чумаченко и Глебова отмечали угнетение иммунитета при применении пенициллина, тетрациклина, стрептомицина, синтомицина, а также их сочетаний во время иммунизации животных брюшнотифозной вакциной.

Уралева показала, что при введении терапевтических доз левомицетина животным, зараженным возбудителем бруцеллеза, а также вакцинированных убитой бруцеллезной вакциной титры агглютининов снижаются и уменьшается фагоцитарная активность лейкоцитов.

Подлевский показал, что антибиотики замедляют нарастание фагоцитарной активности лейкоцитов, а их сочетания с преднизолоном еще более ингибируют фагоцитарную активность лейкоцитов.

Кокушина в результате проведенных экспериментальных исследований сообщила, что при применении антибиотиков экмоновоциллина, стрептомицина, полимиксина, бициллина, хлортетрациклина и террамицина в сочетании с дифтерийным анатоксином различные антибиотики по – разному влияли на отдельные проявления иммунной реакции. Даже родственные антибиотики (экмоновоциллин и бициллин) оказывали различное влияние – экмоновоциллин, вводимый с анатоксином угнетал, а бициллин в этих же условиях усиливал иммунные реакции.

Интерес представляют исследования, связанные с изучением влияния на функциональную активность лейкоцитов полисахаридов, витаминов, гликокортикоидов, вводимых в организм как per se, так и в сочетании с антибиотиками.

Абебуев, изучая влияние гликопротеидов на функциональную активность лейкоцитов, показал, что введение крысам преднизолона в дозе 2 мг на 100 гр. веса и гидрокортизона в дозе 5 мг на 100 гр. веса способствовало угнетению фагоцитарной реакции. Наиболее яркое угнетение поглотительной способности лейкоцитов наблюдалось на 10 – 15 сутки введения препаратов.

При изучении влияния бактериальных полисахаридов на функциональную активность лейкоцитов, Ашуева показала, что продигиозан и пирогенал вводимые кроликам, обуславливали снижение поглотительной и переваривающей способности фагоцитов.

Чукичев и Юдицкий в клинических наблюдениях над онкологическими больными (рак шейки матки) отметили, что систематическое применение РР в дозе 50 мг три раза в день после еды способствовало увеличению активности, интенсивности и завершенности фагоцитоза.

Эти же авторы в экспериментальных исследованиях показали, что подкожные введения крысам витаминов В-2 и В-12 активизировали активность, интенсивность и завершенность фагоцитоза нейтрофилами крови животных В 2-3 раза.

Семидневное подкожное введение крысам пенициллина или левомицетина угнетало фагоцитоз, а сочетанное введение по этому же регламенту пенициллина и РР, левомицетина и РР – стимулировало показатели фагоцитарной реакции.

В опытах на белых мышах Бухариным изучалась фагоцитарная реакция при применении дибазола и витамина В-12. Препараты вводились 10 дней подряд. Результаты исследований показали, что оба препарата стимулировали фагоцитарную реакцию (дибазол в меньшей степени, витамин – в большей). Но наиболее выраженный положительный эффект наблюдался при сочетанном введении витамина и дибазола.

Этот же автор сообщил о том, в эксперименте на собаках он отметил увеличение активности показателей фагоцитарной реакции на фоне предварительного шестидневного введения животным витамина В-12.

Цыганенко, при изучении раздельного и сочетанного действия витамина В-12, полимиксина, пенициллина, карбенициллина на показатели фагоцитоза у мышей, зараженных Ps.aeruginosa и у кроликов, зараженных St.epidermidis наблюдал стимулирование показателей фагоцитарной реакции при сочетанном введении животным антибиотиков и витаминов.

Многочисленные данные, накопленные исследователями в клинике и лабораториях, свидетельствуют о том, что антибиотики, применяемые с терапевтической целью как самостоятельно, так и в разнообразных сочетаниях оказывают влияние на реактивность организма (в том числе и на фагоцитарную защиту).

Результатами исследований было установлено, что антибиотики, вводимые в организм, в большинстве случаев ингибируют фагоцитарную защиту, в меньшей степени – стимулируют, а в некоторых случаях не оказывают какого – либо влияния.

Противоречивые результаты, полученные при экспериментальных исследованиях и в клинике, безусловно, в определенной мере зависят от разных факторов – от вида инфекции, доз антибиотиков и схем лечения, методик исследований, влияния применяемых других лечебных препаратов, характеристики возбудителя, контакта антибиотика с фагоцитом и пр.

Многие исследователи высказали мысль о том, что химиотерапевтическая эффективность антибиотиков проявляется не только в их антибактериальном действии, но также зависит и от антибиотического действия антибиотиков на иммунологическую реактивность организма, и в первую очередь, от действия их на процесс фагоцитоза (Экземпляров, Гинсбург, Маслова, Супоницкая, Брауде, Вайсберг, Кроткова, Пучкова, Титова, Hirsch, Smadel, Cohn, Zanvil, Benson, Thayer, Perry, Magenison, Gasson, Fedorko).

Возможность получения культуры фагоцитов in vitro открыла перспективы для изучения в изолированном виде биологических свойств клеточных систем организма, которые в процессе эволюции специализировались к поглощению и перевариванию инородных тел – фагоцитозу.

Для более глубокого понимания механизма влияния антибиотиков на фагоцитоз, возникла необходимость изучения фагоцитарной реакции при условии непосредственного контакта как микробных клеток, так и фагоцитарных с антибактериальными препаратами. На сегодняшний день является неоспоримой огромная роль фагоцитоза в иммунной защите макроорганизма.

Применяемые с лечебной целью антибиотики, обладая антибиктериальным действием, могут оказывать также влияние и на фагоцитарные клетки.

Как показали многочисленные исследования, разные антибиотики обладают неодинаковой активностью в отношении различных видов микроорганизмов (Деркач, Папкова, Липшиц, Латышева, Аникина, Супоницкая, Шихалеева, Новиков, Гаузе, Уралева, Беляев, Вилько, Белкин, Бухарин, Кокушина, Hager, Stike, Thayer и др.).

По механизму действия на микробные клетки антибиотики можно разделить на три группы:
     1) антибиотики, подавляющие синт6ез белка в клетках,
     2) антибиотики, подавляющие синтез компонентов клеточной оболочки бактерий,
     3) антибиотики, подавляющие синтез нуклеиновых кислот в клетке.

Действие антибиотиков сложно и многогранно.

С одной стороны, антибиотики, исходя из их разнообразного механизма, неоднозначно действуют на разные виды бактериальных клеток.

С другой стороны, антибиотики при контакте с макроорганизмом не оказывают избирательного действия только на микробные клетки. Они могут оказывать влияние и на иммунокомпетентные клетки, в том числе и на фагоцитарные.

Для более полного раскрытия механизма действия антибиотиков, учеными были проведены многочисленные опыты по изучению влияния антибиотиков на фагоцитоз не только in vivo, но и in vitro как в отношении антибиотикочувствительных, так и в отношении атибиотикорезистентных микроорганизмов.

При изучении влияния антибиотиков на фагоцитоз в опытах in vitro многими авторами изучалось опсонизирующее действие их на микробные клетки.

Хинчук, изучая в опытах in vitro опсонизирующее действие пенициллина на Str. haemolyticus, отметил более выраженное стимулирующее действие антибиотика на поглощение микробов фагоцитами в том случае, когда микробы предварительно обрабатывались пенициллином в дозах не менее 1 – 20 Ед.

Результаты опытов, полученные Шемяковой, показали, что при двухчасовом контакте St. aureus с пенициллином в концентрации 1 000 Ед и с грамицидином в концентрации 400 мкг отмечалось опсонизирующее действие антибиотиков, которое проявилось в повышении активности фагоцитарной реакции.

Опсонизирующее действие пенициллина и стрептомицина in vitro в отношении возбудителя туляремии и стафилококков было показано опытами Цветаевой, Щегловой, Baker.

Иванова своими исследованиями показала, что пиоцианин оказывает опсонизирующее действие на стафилококки и стрептококки. Причем, интенсивность стимулирующего действия пиоцианина на фагоцитоз in vitro зависела от концентрации пиоцианина и продолжительности экспозиции.

Оптимальной экспозицией микробов с пиоцианином была 2 – 4 часа, а концентрация – 1:2 000 и 1: 4 000. При этих параметрах отмечалось наибольшее усиление фагоцитоза. Более высокие концентрации пиоцианина угнетали фагоцитарную реакцию, а более низкие – не оказывали какого – либо влияния. При более продолжительных экспозициях микробов с пиоцианином фагоцитарная активность лейкоцитов проявлялась менее интенсивно.

В опытах in vitro Кохановская, изучая действие биомицина и тетрациклина на фагоцитоз при предварительной обработке бактерий Бреслау и Гертнера, отметила, что при 5-ти минутной обработке микробов антибиотиками наблюдалось повышение фагоцитарной активности лейкоцитов. Увеличение экспозиции микробов с биомицином и тетрациклином до 10 минут оказало менее выраженное стимулирование на показатели фагоцитарной защиты.

Новиков, изучая изменение фагоцитарной реакции in vitro в связи с сенсибилизацией микробов антибиотиками (пенициллином и хлортетрациклином) отметил, что при обработке антибиотиками микробов в дозе 10 Ед, происходит значительное усиление фагоцитоза в отношении стафилококков.

Цыганенко отмечал усиление фагоцитарной реакции лейкоцитами экссудата брюшной полости кроликов в отношении стафилококков, обработанных предварительно бензилпенициллином и метициллином и угнетение реакции при предварительной обработке стафилококков морфоциклином и тетрациклином.

Израэльсон, Шполянский, Боевская, изучая изменение фагоцитарной реакции in vitro в связи с сенсибилизацией микробов антибиотиками (пенициллином и хлортетрациклином) отметили, что при обработке антибиотиками микробов в дозах от 0,16 до 100 Ед в течение 15 минут происходит значительное усиление фагоцитоза в отношении стафилококков.

Резкое повышение фагоцитабильности бруцелл было отмечено Уралевой при действии на них in vitro в течение 30 минут альбомицином или фурациллином в концентрациях 1, 5, 25 и 100 мкг/мл.

Экземпляров, изучая фагоцитоз in vitro, отметил, что тетрациклин и левомицетин в концентрации 20 Ед/мл усиливают фагоцитоз в отношении Salm.typhimurium. Мономицин в тех же условиях оказывает более слабый эффект.

Балаклиец изучала опсонизирующее действие эритромицина в отношении St.aureus and St.albus. Эритромицин был взят в дозах 10, 30 и 50 Ед.

Результаты исследований показали, что эритромицин при воздействии на стафилококки в течение 24 часов оказал опсонизирующее действие в отношении указанных культур (отмечалось стимулирование активности, интенсивности и завершенности фагоцитоза), чего не наблюдалось при 48- и 72-х часовом контакте препарата с бактериальными клетками.

Изучение опсонизирующего действия пенициллина на золотистый стафилококк показало, что пенициллин в дозах 10 и 30 Ед усиливал активность, интенсивность и завершенность фагоцитоза. Средние дозы пенициллина незначительно угнетали, а большие дозы антибиотика (120 – 200 Ед) оказали резкое угнетающее действие. Тетрациклин при предварительной обработке стафилококков угнетал фагоцитоз при действии всех доз.

Об опсонизирующем действии неоцида в отношении стафилококков указывали Иевенко и Обманкин.

В зависимости от доз антибиотиков, продолжительности экспозиции микробов с тем или иным антибиотиком, характеристики антибиотика и биологических особенностей микробных клеток исследователи наблюдали не только положительный эффект.

При различных регламентах проводимых исследований отмечались и различные результаты.

Уралева своими исследованиями показала, что стрептомицин в дозах 1, 5, 25 и 100 мкг/мл при 30-ти минутной обработке бруцелл in vitro снижал фагоцитабильность бруцел, а левомицетин и тетрациклин в этих же условиях существенного влияния на фагоцитабильность бруцелл не оказали.

Соловьев и Коняев по результатам своих исследований сообщили о том, что колимицин и пенициллин опсонизирующего действия на микробные клетки не оказывают.

Weaver and Seastone своими исследованиями также показали, что пенициллин, применяемый в качестве опсонизирующего вещества в опытах in vitro влияния на фагоцитоз не оказывал.

Экземпляров, изучая фагоцитоз in vitro, отметил, что мономицин в концентрации 20 Ед/мл оказал минимальный положительный эффект, а стрептомицин вообще не оказал в этой же дозе никакого влияния на фагоцитоз в отношении Salm. typhimurium.

Использование только антимикробных препаратов при химиотерапии очаговой инфекции не всегда приводит к полной стерилизации макроорганизма.

В этих условиях приобретает большое значение вопрос о том, каким образом меняется чувствительность к защитным факторам макроорганизма у микробов, подвергшихся комбинированному действию антибиотиков и химиотерапевтических средств.

В опытах in vitro, проведенных Соловьевым и Соколовой было отмечено повышение фагоцитабильности стафилококков и сальмонелл после контакта их с пенициллином, стрептомицином, альбомицином и тетрациклином. В тех же условиях было отмечено синергидное взаимодействие бактерицидных факторов сыворотки и антибиотиков.

При изучении сочетанного действия антибиотиков и витаминов Цыганенко отметил, что при предварительной обработке стафилококков и кишечной палочки бензилпенициллином и метициллином в сочетании как с В-2, так и с В-12 показатели фагоцитарной реакции усиливались, а тетрациклин и морфоциклин в сочетании с этими же витаминами угнетали активность фагоцитоза.

Изучение опсонизирующего действия антибиотиков на микробные клетки не раскрывает механизма действия этих препаратов.

Исследователи для более полного раскрытия механизма действия антибиотиков попытались в опытах in vitro всесторонне изучить влияние антибиотиков на фагоцитоз.

Поэтому были проведены исследования, в которых действию антибиотиков подвергались фагоцитарные клетки.

Учитывая, что вводимые в организм, с лечебной целью, антибиотики могут оказывать действие одновременно как на микробы, так и на фагоциты, некоторые исследователи изучали фагоцитоз при одновременной обработке как микробных, так и фагоцитарных клеток.

Проводились исследования, в которых микробные клетки и лейкоциты обрабатывались антибиотиками до соединения, другие исследователи антибиотики добавляли к микробам и фагоцитам в момент их соединения.

Были проведены исследования, в которых микробные клетки, обработанные антибиотиками, отмывались от них физиологическим раствором прежде, чем их соединяли с фагоцитами.

Аналогично и лейкоциты, обработанные антибиотиками, отмывались от них, а затем соединялись с микробными клетками.

При изучении действия неоцида, оливомицина, рубомицина С на культуру перитонеальных макрофагов в опытах in vitro Обманкин и Питенко обнаружили признаки дегенерации макрофагов. При этом действие оливомицина и особенно рубомицина С оказалось более токсичным, чем неоцида.

В опытах in vitro при предварительной обработке лейкоцитов в течение 5, 10 и 15 минут биомицином и террамицином в дозах 400, 500 и 1000 мкг Кохановская отмечала полное угнетение активности, интенсивности и завершенности фагоцитоза в отношении бактерий Бреслау и Гартнера лейкоцитами, предварительно обработанными террамицином и биомицином.

Более низкие дозы антибиотиков оказали менее выраженное ингибирование фагоцитарной реакции.

Новиков, изучая изменение фагоцитарной реакции in vitro, при предварительной обработке лейкоцитов пенициллином и хлортетрациклином в дозах 100 Ед, отмечал резкое угнетение фагоцитоза в отношении стафилококков. При предварительной обработке лейкоцитов 10 Ед антибиотиков угнетения фагоцитарной реакции не наблюдалось.

Аналогичные результаты в отношении стафилококков получили Израэльсон, Шполянский, Боевская.

Незначительное угнетающее действие на фагоцитарную активность лейкоцитов, обработанных in vitro фурациллином, альбомицином, левомицитином, тетрациклином наблюдала Уралева. Небольшое повышение фагоцитарной активности в отношении бруцелл вызывал стрептомицин.

Исследованиями Брауде и Завенягиной, изучавших тетрациклиновых и некоторых других антибиотиков на фагоцитарную активность макрофагов мышей in vitro, было показано, что разные антибиотики оказывают неодинаковое влияние на фагоцитарную активность макрофагов.

По их данным тетрациклин, хлортетрациклин и неомицин практически не изменяют интенсивность фагоцитоза, сигмамицин понижает ее незначительно, а окситетрациклин и левомицетин оказывают сильное угнетающее действие.

Как показали опыты, проведенные in vitro Асланян, обработанные предварительно per se антибиотиками (пенициллином, стрептомицином, террамицином, синтомицином) лейкоциты значительно снижают свою активность. Дозы атибиотиков: пенициллин 75 000 – 300 000 Ед/мл, стрептомицин 250 000 – 400 000 Ед/мл, террамицин 20 000 – 200 000 Ед/мл, синтомицин 0,5% - 4% . Результаты исследований показали, что с увеличением концентрации антибиотиков усиливается их ингибирующее действие на активность, интенсивность и завершенность фагоцитоза.

Опытами, проведенными Боднаренко и Куденко, было показано, что олеморфоциклин в дозе 100 Ед при обработке in vitro лейкоцитов морских свинок в течение 30 минут оказал угнетающее действие на показатели фагоцитарной реакции в отношении E.coli. Увеличение экспозиции контакта лейкоцитов с антибиотиком увеличивало степень ингибирования фагоцитарной реакции.

В естественных ситуациях при антибиотикотерапии инфекционных заболеваний, антибиотики, вводимые в организм, контактируют не только с микробными клетками, но и с фагоцитами.

Исходя из этого, в лабораторных условиях проводились опыты по изучению фагоцитарной реакции при условии одновременного соединения микробных клеток, фагоцитов и антибиотиков.

Причем, в одних вариантах микробы и фагоциты подвергались одномоментно, но раздельно обработке антибиотиками и после экспозиции эти ингредиенты соединялись.

В других вариантах – все три ингредиента соединялись одновременно.

Исследования, проведенные Балаклиец, показали, что как при раздельной предварительной обработке микробов (St.aureus, E.coli) и фагоцитов (лейкоциты экссудата брюшной полости морских свинок) антибиотиками (пенициллин, тетрациклин, эритромицин), так и при одновременном соединении всех трех ингредиентов антибиотики оказывали влияние на фагоцитарную реакцию.

Пенициллин и тетрациклин были взяты в дозах 10, 30, 50, 70, 90, 100, 120, 150 и 200 Ед, эритромицин - в дозах 10, 30, 50 Ед.

Микробные клетки инкубировались с антибиотиками в течение 2-х, 24-х, 48-и и 72-х часов, лейкоциты – в течение 30 минут и 1 часа.

При сочетанном контакте трех ингредиентов смесь инкубировалась 30 минут и 1 час.

Результаты проведенных исследований при изучении опсонизирующего действия антибиотиков на стафилококки и эшерихии показали, что пенициллин и тетрациклин при действии малых доз как без последующей отмывки, так и с последующей отмывкой культур от антибиотиков показатели фагоцитарной реакции (активность, интенсивность и завершенность) ингибировали незначительно. Средние и большие дозы пенициллина и тетрациклина (50 – 200 Ед) оказали более сильное угнетающее действие на показатели фагоцитоза. Тетрациклин, по сравнению с пенициллином оказал более выраженное ингибирование фагоцитоза.

Аналогичная динамика наблюдалась и при изучении опсонизирующего действия эритромицина. При этом при 48- и 72-х часовой экспозиции антибиотика с микробными клетками угнетение фагоцитоза было более выраженным, чем при 24-х часовой экспозиции антибиотика с бактериями.

Активность, интенсивность и завершенность фагоцитоза лейкоцитами обработанными пенициллином, тетрациклином и эритромицином как отмытыми, так и неотмытыми после инкубации от антибиотиков, были снижены. Более длительная экспозиция и более высокие дозы антибиотиков оказали более выраженное ингибирующее действие.

При изучении показателей фагоцитарной реакции в том случае, когда все три ингредиента смешивались одновременно, показали, что в отмытых и неотмытых от антибиотиков смесях активность лейкоцитов экссудата брюшной полости морских свинок была ингибирована.

Уменьшение активности, интенсивности и завершенности фагоцитоза было прямо пропорционально дозам антибиотиков и продолжительности экспозиции с антибиотиками.

Тетрациклин оказал более выраженное ингибирующее действие.

В настоящее время для лечения инфекционных заболеваний широко применяются антибиотики, к большинству из которых возникли устойчивые штаммы микробов.

За последние годы все чаще стали появляться сообщения о неудачных исходах лечения антибиотиками тех патологических процессов, которые ранее лечились с большим успехом.

Баскаигиладзе и Кладиашвили от больных сепсисом, пневмониями, тонзелитами, катарами верхних дыхательных путей выделили 184 штамма бактерий, устойчивых к антибиотикам. Наиболее резкая устойчивость наблюдалась в отношении пенициллина и тетрациклина.

Автомонова от больных с острыми хроническими гнойными процессами в 79% выделила штаммы стафилококков, нечувствительных к пенициллину.

Мацина констатировала, что от больных острыми хроническими процессами леченными пенициллином стафилоккоки резистентные к пенициллину выделялись чаще, чем от больных с аналогичными процессами не леченных этим антибиотиком.

Самойлович среди выделенных от больных штаммов стафилококков зарегистрировал 75% резистентных к пенициллину, 38% - к стрептомицину, 16% - к окситетрациклину. При этом значительное количество резистентных к пенициллину и стрептомицину штаммов выделялось от больных до начала лечения, что, безусловно, указывает на инфицирование их устойчивыми к антибиотикам стафилококков.

Артемова, Шнеерсон, Резван, Мороз, Костюковская сообщали о циркуляции полирезистентных к антибиотикам стафилококков. Так, выделенные от больных стафилоккоки, устойчивые к пенициллину, оказались устойчивыми к левомицетину и стрептомицину. Стафилококки устойчивые к стрептомицину, были устойчивы к пенициллину, мицерину, тетрациклину, колимицину, левомицетину, аурантину.

В лабораторных условиях было показано, что устойчивость стафилококков к полусинтетическим пенициллинам развивается медленнее, чем к бензипенициллину и метициллину.

При пассажах стафилококков на возрастающих концентрациях антибиотиков устойчивость к ним возрастает во много раз быстрее и достигает более высоких степеней, чем при пассажах на постоянных, невысоких концентрациях.

Опытами на животных было показано, что при лечении их недостаточными дозами пенициллина возникают устойчивые формы стафилоккоков.

При изучении динамики повышения устойчивости штаммов St.aureus and E.coli к неомицину, мономицину, каномицину и стрептомицину Шорин и Шаповалова показали, что у двух штаммов St. aureus и одного штамма E.coli резистентность была увеличена более чем в 20 раз.

Першин в экспериментальных условиях получил штамм бактерий дизентерии Флекснера устойчивый более чем к 100 000 Ед стрептомицина.

Адомоните в опытах in vitro после 24 – 30 пассажей на питательных средах, содержащих антибиотики, были получены штаммы возбудителя паратифа В устойчивые к 10 000 Ед стрептомицина, 60 Ед тетрациклина, 200 Ед левомицетина, 800 Ед мономицина.

По данным Шерешевской приобретенная устойчивость к антибиотикам дизентерийных бактерий как in vivo, так и in vitro сохраняется несколько лет (к стрептомицину до 5 лет, к левомицетину и тетрациклину – до 2 – 3 лет).

Ахундова среди выделенных от больных патогенных штаммов E.coli определила, что 56% выделенных культур были устойчивы к левомицетину.

Шальман было показано, что среди 526 энтеропатогенных штаммов E.coli, выделенных от больных устойчивыми одновременно к трем антибиотикам оказалось 55% шт. серотипа О- 111, 25% О- 55, 10% О- 9, 7% О- 26.

Многие авторы сообщили о том, что у антибиотикорезистентных штаммов бактерий изменяются культуральные, биохимические, серологические, вирулентные, морфологические свойства (Нестор, Ливкина, Горохова, Анкирская, Адомоните, Першина, Мороз и др.).

Развитие лекарственной устойчивости в настоящее время – одна из серьезнейших проблем химиотерапии.

За последние годы разрабатывались и изучались некоторые пути фармакологического воздействия на процесс образования резистентности к антибиотикам у микроорганизмов.

В частности изучалось влияние производных акридина в сочетании с некоторыми антибиотиками (стрептомицин, эритромицин, новобицин, циклосерин, тетрациклин, левомицетин).

Соловьев, Галанова, Зуева, Павлова, Yoshikawa, Sevag при проведении таких экспериментов отмечали торможение развития антибиотикорезистентности у некоторых видов бактерий.

Тарасевич, Ануфриева, Волькенштейн, Шевелева, Лиходед, Падалка, Раввин, Гурский подобное явление объясняют специфическим взаимодействием производных акрихина и акридина с ДНК, что приводит к стабильности свойств генов и этим самым ингибируется у микробов выработка резистентности к антибиотикам.

Лечение заболеваний, вызванных устойчивыми к антибиотикам формами бактерий, спирохет, хламидий, риккетсий представляет значительные трудности.

В связи с этим заслуживает большого внимания изучение вопросов, касающихся борьбы макроорганизма с антибиотикорезистетными микроорганизмами.

Балаклиец в опытах in vitro было отмечено, что активность и интенсивность фагоцитоза лейкоцитами экссудата брюшной полости морских свинок в отношении St. aureus устойчивых к пенициллину, E.coli устойчивых к левомицетину, St. epidermidis устойчивых к эритромициу в малых дозах были повышены. Однако, заключительный этап фагоцитарной реакции – разрушение микробных клеток был ингибирован.

В отношении стафилококков и эшерихий, устойчивых к высоким дозам антибиотиков, все показатели фагоцитарной реакции были ингибированы.

В литературе имеется достаточное количество сообщений о влиянии антибиотиков на фагоцитарную реакцию как in vitro, так и in vivo.

Этими исследованиями показано, что активность фагоцитоза при действии антибиотиков зависит от многих факторов – от дозы антибиотика, от продолжительности экспозиции антибиотика с ингредиентами фагоцитарной реакции, т степени чувствительности микробов к тому или иному антибиотику и от многих других факторов.

В начало страницы